近日，清華大學基礎醫學院程功教授團隊與合作者在《自然 通訊》(Nature Communications)上同期發表兩篇研究性論文。兩項研究分別聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及針對猴痘病毒關鍵抗原的雙靶向中和抗體研發。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“體液免疫 細胞免疫”協同激活機制，可望大幅提升猴痘疫苗保護力;而雙靶向中和抗體的發現則為猴痘治療預防提供了新的候選藥物。以上工作不僅為猴痘的疫苗及抗體藥物研發奠定了重要基礎，也為猴痘疫情防控提供了全面解決方案。這是三優生物又一助力客戶發表頂尖論文的最新案例，在此向研究者表示熱烈祝賀!
在文獻中發現的具有猴痘治療預防潛力的候選藥物雙靶向中和抗體，靶向M1R和靶向B6R的全人中和抗體均從三優智能超萬億分子庫(ST-ST-HuNAL全人子庫)獲得，三優生物為研究團隊提供了重要助力!
技術突破：三優智能超萬億分子庫如何賦能創新抗體開發助力高分文獻
01 背景
猴痘病毒(Monkeypox virus，MPXV)屬于正痘病毒屬(Orthopoxvirus)，正痘病毒復雜的蛋白組以及其多種病毒顆粒類型(如成熟病毒MV和包膜病毒EV)的存在，給確定可用于治療性抗體開發的合適抗原帶來了挑戰。目前，大多數可用的中和抗體是基于痘苗病毒VACV(vaccinia virus，VACV)抗原開發的，針對MPXV抗原的抗體仍然很少。
在本研究中，研究者利用三優生物噬菌體展示技術，構建了一組針對M1R和B6R的人源抗體庫，并評估了它們的結合活性和中和能力。
02 破解抗體多樣性瓶頸
傳統抗體庫因庫容小(通常為百億級)、多樣性不足，難以高效篩選出針對復雜靶點的優質抗體。三優生物智能超萬億全人抗體庫發現平臺(ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library)通過十萬億級分子庫容量，并結合AI輔助設計，實現了抗體序列的極致多樣性。針對猴痘病毒的雙靶點特性，全人抗體庫平臺可同時篩選數百個先導分子，顯著提升高親和力抗體的命中率。
▲ 圖2. 三優超萬億全人單克隆抗體產生平臺文庫一覽
03 高通量篩選 真核表達整合，加速藥物轉化
三優生物創新性地將“噬菌體展示抗體庫技術”與“哺乳動物細胞蛋白表達系統”深度融合，構建了一個高度自動化、高通量且精準的一站式篩選平臺，實現“21天完成文庫篩選至真核表達驗證”的一站式流程。通過固相/液相交叉海選、細胞活性檢測等多維篩選策略，確?？贵w功能性與成藥性。
在本研究中，實驗結果顯示，篩選并鑒定了兩種高效中和抗體A138 (靶向M1R)和B026(靶向B6R)均表現出納摩爾級(nM)的高親和力和強效中和活性。研究團隊進一步利用X射線晶體學解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138與M1R的結合機制，并發現了A129抗體靶向的新M1R表位。在小鼠實驗中，A138和B026的聯合使用可將肺部和脾臟的病毒載量降至檢測限以下，顯著提升保護效果。
04 解決雙抗開發核心難題：輕重鏈錯配與結構設計穩定性
雙特異性抗體的開發常因輕重鏈隨機配對及結構設計的穩定性導致效率低下。三優生物獨有的萬億共同輕鏈抗體庫，通過固定輕鏈、多樣化重鏈的設計，可有效規避錯配問題，確保雙靶向抗體的高效構建。同時，三優生物一站式oneClick 智能化抗體設計平臺整合了80 雙抗標準品案例，可有效助力雙抗結構設計，并同步上線了6款AI在線小程序，包括蛋白質計算，信號肽預測，多序列對比，序列反向互補，氨基酸翻譯與摩爾濃度轉換，全方面解決用戶生物信息分析及蛋白質分析在方面的需求。
▲ 圖4. 三優智能化抗體設計平臺oneClick
本次研究中，團隊僅用3周即獲得符合預期的雙靶向抗體，較傳統方法縮短60%周期。
▲ 圖5. 研究者團隊構建的雙特異性抗體結構示意圖及中和活性檢測結果
05 覆蓋高難度靶點，突破傳統技術局限
猴痘病毒靶點屬于多次跨膜蛋白，傳統抗原制備成本高、耗時長。三優生物項目經驗豐富，可針對不同靶點類型制定個性化方案，包括單次跨膜類、多次跨膜類、GPCR靶點、因子類、病毒類以及胞內靶點等。首先在原材料制備與鑒定階段，重組His或Fc融合蛋白、過表達HEK293或CHO細胞、高表達腫瘤細胞、多肽、VLP等均可作為篩選原材料。其次在抗體庫海選及篩選階段，可采用固相海選、液相海選、固相液相交叉海選、細胞海選、蛋白細胞交叉海選、競爭海選等方式，確保每個靶點平均可獲得數百個先導抗體分子。最后在真核表達驗證階段，可針對獲得的優選分子進行初步的成藥性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和親和動力學等生化理化檢測來驗證分子質量。三優生物采用一站式高通量自動化篩選，極大的縮短了篩選時間，21天即可完成文庫篩選和真核表達上清的驗證。
▲ 圖6. 三優超萬億全人抗體分子發現系統解決方案
▲ 圖7. 三優超萬億全人抗體分子發現案例示例
未來展望：持續賦能全球創新藥研發
三優生物CEO郎國竣博士強調：“三優超萬億分子庫已助力數十個臨床及臨床前階段項目，覆蓋腫瘤、感染、自免等疾病領域。未來五年內，我們將進一步融合先進的AI算法和機器學習模型，將研發從頭生成、抗體親和力、成藥性、免疫原性和特異性預測等算法，加速藥物開發進程，提升藥物開發效率和成功率，拓展推出智能百萬億級分子庫(AI-STAL 2.0)，并將繼續深化與全球頂尖科研團隊的合作，共同攻克高難度疾病領域的藥物研發挑戰，為全球患者提供更多突破性的治療方案!”
三優助力創新前沿頂刊盤點
自2015年成立以來，三優生物不僅在工業客戶的創新生物藥研發中發揮著作用，還助力科研用戶取得了眾多學術成果。從2020年至今，已有近百余篇SCI論文被發表，其中不乏Science、Cell Research等頂級期刊。
隨著三優生物在科研服務領域的持續深耕與不斷拓展，其影響力正日益擴大。三優生物以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創新生物藥臨床前智能化及一體化研發平臺，通過“新藥發現、臨床前研究、智能化藥物研發及前沿科學研究”等四個維度加速創新生物藥物的研發進程。
關于三優生物
三優生物是一家以“運用創新生物藥提高人類的生活品質”為愿景，以“讓天下沒有難做的創新生物藥”為使命的生物醫藥高新技術企業。公司總部位于中國上海，在美國、歐洲等地設有子公司，現有投產及布局的研發及GMP場地20000多平方米。
公司以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創新生物藥臨床前智能化及一體化研發平臺，通過“新藥發現、臨床前研究、智能化藥物研發及前沿科學研究”等四個維度加速創新生物藥物的研發進程。
公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協同型CPO、特色CRS”于一體的“創新生物藥4C綜合業務”。公司已建立全球營銷網絡，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關系;已完成了1200多個新藥發現及開發服務項目;已完成了50多個合作研發項目，其中9個合作項目已完成臨床申報;公司開發了數千種品牌試劑。
公司已獲得國家高新技術、上海市專精特新、上海市小巨人和上海“張江之星”企業認定。
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